Medical Research

可能在不久的未来，大鼠将会代替小鼠，重新成为实验室里的头号“动物明星”。最近，国际顶级学术期刊《自然》发表了华人科学家应其龙的最新成果——首次培育出了基因敲除的大鼠。这一突破解开了20多年来“无法用基因敲除的方法来构建大鼠疾病动物模型”的难题，使得这种“与人类更接近”的动物能更好地为人类疾病研究效力。美国同行称这项成果“摘取了大鼠基因组学的圣杯”。
   
   就像小熊猫之于大熊猫，小鼠和大鼠也是两个不同种的动物。1981年，英国科学家马丁·伊文思提取出了小鼠的胚胎干细胞，由于小鼠的胚胎干细胞可以让科学家在小鼠体内进行基因操作，如敲除、插入等等，从而使得科学家能够确定特定基因在发育、生理和病理过程中的作用——为此他获得了2007年的诺贝尔医学生理学奖。
   
   从此，小鼠取代大鼠一跃成为生命科学实验室中不可替代的“动物明星”——高血压、癌症、糖尿病、老年痴呆等各种疾病，都用小鼠建立起了动物模型，成了科学家最得力的“帮手”之一。不过，小鼠有着不尽如人意的地方：它的神经系统、代谢方式等与人类大相径庭，这意味着对小鼠无毒、有效的药物，对人不一定有用，还可能有毒！然而，与小鼠相比，大鼠与人更为接近，是更理想的动物模型。可惜的是，自敲除小鼠基因的方法诞生那天起，生命科学家就思量着为大鼠敲除基因，却在漫漫28年中无所突破——主要原因在于，人类对胚胎干细胞的认识还太浅，小鼠的胚胎干细胞提取和培养方法，无法套用到大鼠、兔、猪、猴的身上。
   
   11年前，在上海医科大学完成博士后研究工作后，应其龙来到英国爱丁堡大学干细胞研究所，开始了干细胞研究。2008年，已在美国南加州大学干细胞中心建立起自己实验室的应其龙教授，第一次成功地从大鼠胚胎中提取出胚胎干细胞，这是世界上用第二种动物建立起的真正意义的胚胎干细胞株，并获得了一个与传统迥异的发现：胚胎干细胞的“默认状态”是自我更新，即在没有接收到任何“要我分化”的指令前，它们会一代又一代地保持最初的状态——过去28年，科学家误以为，胚胎干细胞需要生长因子存在才能生长。又经过两年，应其龙实验室成功为大鼠敲除了一个十分著名的基因——P53，它因与乳腺癌等多种癌症发病相关，而声名远扬。
   
   “从提出胚胎干细胞新的学说，建立真正意义的大鼠胚胎干细胞株，以及这次在世界上对第二种动物进行基因敲除，这一系列的突破使科学家利用大鼠作为动物模型、研究人类疾病的愿望有了实现的可能。”应其龙教授在国内的合作者、第二军医大学钱其军教授告诉记者，这种全新的观点同时也动摇了胚胎干细胞的传统研究根基，将使胚胎干细胞研究进入一个新方向——或许在新理论的指引下，兔、狗、猪、猴等大动物将可能更快地走进实验室，为人类研究疾病提供更有效的动物模型。