Medical Research

50,000年前的邂逅

很久很久以前，解剖意义上的现代人（AMH）离开非洲，来到亚欧大陆开枝散叶。他们遇到了其他大陆的古人种，从此一发不可收拾。。。

化石记录中发现，AMH和数个古人种在时间和空间中都存在重叠。且遗传学研究发现（R. E. Green et al., Science 328, 710–722 (2010) ），现代人种中包含古人种的部分基因，尤其是丹尼索瓦人和尼安德特人。他们的爱情发生在50,000年前，使得现代欧洲人中，包含约1.5%~4%的尼安德特人基因。

史前基因

现代欧洲人基因中尼安德特人基因存在一定的规律，比如在性染色体以及7号染色体q臂中（此染色体大约包含1000~1400个基因，此染色体异常会引起如“威廉斯综合症”的严重遗传病），尼安德特人基因就很少。说明，在特定染色体位置，史前基因很可能会导致不好的后果（S. Sankararaman et al., Nature 507, 354–357 (2014).）。

当然，事情不是绝对的，某些尼安德特人基因对现代人种就非常有利。这来源于他们离开非洲时间较长，适应了欧亚大陆气候、饮食以及一些高纬度疾病（L. Abi-Rached et al., Science 334, 89–94 (2011).）。遗传的选择压力，能够使得现代人对前人基因 “取其精华，去其糟粕” 。

近期有研究指出，基因组个别尼安德特人基因富集区，很有可能在皮肤以及毛发表型，脂代谢等生理过程发挥重要作用。但是传统的研究手段很难准确定位到尼安德特人种来源DNA，很难定义特定史前基因与人种特征的关系，且花费不菲。

大数据与生物信息学

研究人员整合了电子健康记录（EHRs）中的表型数据，将尼安德特人遗传图谱，与现代人个体遗传图谱进行比对。通过电子医疗记录-遗传学网络数据（eMERGE）（美国的一个联合医疗信息网络数据库），研究基因型以及表型特征，综合考量尼安德特人基因在现代人个体特征的表现规律。样本量总计28,416含有欧洲血统的美国人，EHRs系统内1689个疾病相关表型。

为了鉴别尼安德特人等位基因，研究人员使用了6000个最新的尼安德特人全基因图谱，和1000基因组项目（1KG）中现代人序列进行比对，查找基因渗透性。研究人员鉴定出了135,000个尼安德特人渗透基因中存在的单核苷酸多态型SNPs。

利用全基因组复杂特征分析（GCTA），研究人员建立了1495个尼安德特人SNPs和现代人46个高流行性表型之间的关系。排在前面的有抑郁（2.03%）、心肌梗死（1.39%）、部分皮肤病（1.26%）等。

为了揭示史前基因和现代疾病之间的直接关系，研究人员将这1495个SNPs和1152个电子健康记录中的表行数据进行PheWAS分析（PheWAS可以快速大范围的描述关键变异带来的影响，方法可以参照这篇文献：J. C. Denny et al., Nat. Biotechnol. 31, 1102–1110 (2013).）。利用eMERGE数据进行双向的meta数据分析，聚焦单个SNP和表型之间的关系。

信号强度最高的是外显子rs3917862。包含数个基因，与凝血和炎症有关。研究人员发现，尼安德特人等位基因能够显著上调选择素P（SELP）以及基因编码因子5（F5）表达，增加血栓生成的风险。第二相关性的是rs12049593，和硫胺素转运体有关（影响能量代谢）。除此之外，rs11030043，和帕金森相关。

PheWAS分析显示，尼安德特人SNPs似乎在神经/精神性表型中表现的比较活跃，印证了研究中表明的尼安德特人基因对抑郁的影响。