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MiRNA四兄弟,维持胆固醇和脂类代谢平衡
发布时间:2015-11-20 00:00 文章来源: 作者:
全基因组关联性研究(GWAS)被广泛用于单核苷酸多态性分析,它将病理学表征和遗传学特质联系了起来。目前,调节性非编码RNA(如miRNAs)在病理学表型中的分子诱因研究的并不十分清楚。研究人员对超过188000个个体的大批量数据利用GWAS进行荟萃分析,发现69个miRNAs与体内流通的脂质水平异常有关。其中的四个miRNAs(miR-128-1, miR-148a,miR-130b 和miR-301b)被发现可以调控在胆固醇-脂蛋白运输过程中发挥关键作用蛋白的表达水平,例如低密度脂蛋白受体LDLR以及介导胆固醇流出的ATP结合盒转运体A1(ABCA1)等。
miR-128-1, miR-148a, miR-130b 和miR-301b这四个miRNAs在脊椎动物体内高度保守并且在许多组织中均有所表达,研究发现这四个miRNAs在脂类体内平衡及脂蛋白运输上起到至关重要的调节作用,其中的靶蛋白包括在肝脏中LDL胆固醇廓清起重要作用的低密度脂蛋白受体LDLR以及在高密度脂蛋白来源、边缘细胞如致动脉粥样硬化的巨噬细胞中胆固醇外流重点干预的ATP结合盒转运体A1(ABCA1)
结果表明,在肝癌HepG2细胞中内源性miRNAs可以抑制LDLR和ABCA1的表达,证实了miR-128-1可以调节胰岛素受体(InsR)、在胰岛素信号途径中InsR下游发挥作用的胰岛素受体底物1(IRS1)以及赖氨酸去乙酰化酶等。
此外,miR-148a可调控在线粒体脂肪酸β氧化中重点参与的肉碱棕榈基转移酶Ⅰ(CPT1A)的表达,miR-148a, miR-130b和miR-301b均可以调节盐诱导激酶1(SIK1)的表达,SIK1通过直接磷酸化肝组织固醇调节元件结合蛋白-1C(SREBP-1c)抑制其活性从而调节肝脏脂肪形成,同样这三种miRNAs也调控着AMP活化蛋白激酶异源三聚体(AMPK; PRKAA1以及PRKAA2)若干元件的表达,在外界刺激传导和调控中发挥至关重要的作用。
与人类肝脏基因组表达数据及异常的血脂水平相一致的是,在高脂饮食C57BL/6J及Apoe敲除小鼠中过表达或者敲除miR-128-1或miR-148a将导致肝脏中脂质运输及代谢相关蛋白表达量的改变,从而进一步调节流通的脂蛋白-胆固醇及甘油三酯类含量水平。综上所述,这些发现表明了miRNAs表达的改变将很有可能引起血脂水平的异常,进而有引发心血管疾病的风险。
(百替生物Duke)