【深度解读】Nature:目标癌症——“历史罪人”

发布时间:2015-08-24 00:00     文章来源:     作者:

近期由一只跨国研究小组领导的一项研究证明,来那度胺,一种沙利度胺的类似物,能够通过E3泛素连接酶CRBN复合体,降解CK1α,反向作用于p53信号通路,治疗5q缺失型骨髓异常性增生综合征(MDS)。同时揭示了来那度胺选择性作用del(5q)型MDS的机制,提供了一种靶向治疗恶性肿瘤的全新思路。文章于2015年7月发表在《Nature》“Lenalidomide induces ubiquitination and degradation of CK1α in del(5q) MDS”;《Nature》同期发表了观点性综述“Myeloid disease-Another action of a thalidomide derivative”。

六十年前,沙利度胺(反应停)被用于镇定剂,销往40多个国家。后发现其是导致上万例海豹肢畸形儿的元凶,在全球范围内迅速被禁用。近年来,科学家发现沙利度胺能够有效治疗骨髓瘤。类似物来那度胺和泊马度胺被用于治疗骨髓异常性增生综合征等其它疾病。

早有研究报导显示,沙利度胺及其类似物通过结合激活E3泛素连接酶底物识别器CRBN,降解转录因子IKZF1以及IKZF3,治疗多发性骨髓瘤在内的恶性髓系肿瘤。此次,研究人员通过SILAC质谱分析沙利度胺处理后的5q缺失型骨髓细胞系KG-1,分析胞内蛋白水平以及泛素化水平的总体变化。结果显示,来那度胺能够位点特异性的泛素化5种蛋白,并且其中三种蛋白水平有变化。除了早期报导IKZF1之外,酪氨酸激酶1A1(CK1α)泛素化水平增高,蛋白水平下降。使用E3泛素连接酶抑制剂MLN4924,可以抵消来那度胺。免疫共沉淀实验以及泛素化实验证明,来那度胺能够通过CRBN-泛素连接酶复合物,泛素化、降解CK1α。即,CK1α为来那度胺作用下CRBN-泛素连接酶复合物的另外一种靶向底物。同时,嵌合蛋白实验结果显示,CK1α第1-177氨基酸决定来那度胺对CK1α的特异性作用,替换CK1α第1-177氨基酸后,来那度胺不能对其发挥作用。序列比对CK1α、IKZF1和IKZF3不具有明显的同源性。可见,CK1α、IKZF1和IKZF3和CRBN-来那度胺复合体作用应遵循各自特有的方式。

据报导,通常情况下,CK1α抑制p53信号通路,后者在促进细胞凋亡发挥着重要的作用;Csnk1a1基因敲除小鼠模型,能够通过p53,促进细胞的凋亡。同时,5q缺失型骨髓异常性增生综合征中CSNK1A1表达水平只有正常水平的一半。可见,来那度胺发挥CK1α降解作用,反向上调p53信号通路,促进肿瘤细胞凋亡,此效果在那度胺治疗5q缺失型骨髓异常性增生综合征很可能更加明显。为了验证这一猜想,研究人员通过CSNK1A1 shRNA敲减GSNK1A1在细胞中的表达,处理后细胞对来那度胺敏感度上升。同时,研究人员收集MDS患者5q缺失型骨髓样本并分离CD34阳性细胞,上调细胞CSNK1A1的表达后发现来那度胺敏感性下降。可见,5q缺失型MDS中Csnk1a1基因杂合缺失现象,使得MDS细胞对来那度胺更为敏感。这为来那度胺治疗恶性肿瘤选择性靶点提供了一种全新的思路。

沙利度胺及其类似物对啮齿动物无效。研究人员发现,来那度胺不能下调普通小鼠细胞中CK1α水平,研究人员通过构建“人源化”鼠CRBN,仅仅一个氨基酸的改变,成功使得降解鼠源细胞中CK1α,促进细胞凋亡。同时研究人员发现当p53下调时,这种细胞凋亡作用减弱,再次证明了p53在来那度胺治疗过程中发挥了重要作用。另一方面,研究证明了通过CRBN基因修饰,可以获得更多的实验动物模型用于此类药物的研究。

研究人员比较了不同沙利度胺类似物的作用底物是否相同,包括CC-122,目前处于临床Ⅰ期用于治疗血液肿瘤和其它肿瘤。结果显示,沙利度胺各类类似物均能降解MDS细胞中IKZF1,CC-122的降解作用更强。而不同于来那度胺,CC-122不降解CK1α。同时,高浓度CC-122能够抑制来那度胺降解CK1α。暗示CC-122能够竞争性结合CRBN抑制来那度胺的作用。说明CC-122具有良好的前景,通过降解IKZF1或IKZF3,治疗B细胞恶性肿瘤在类的其它癌症,但对5q缺失型骨髓异常性增生综合征治疗作用还需考证。

不同沙利度胺类似物诱导降解底物不同,具有不同的生物学活性,其适应症也在不断扩展中。这一类免疫调节剂,治疗多发性骨髓瘤、骨髓异常性增生综合征以及淋巴瘤等血液恶性肿瘤具有良好的应用前景。但为了避免历史悲剧的产生,仍需要从不同层面研究沙利度胺类药物发挥作用机理,以及大量严格的临床实验。

 

(百替生物:albert)


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