大肠癌（colorectal cancer, CRC）是全世界第三大常见的恶性肿瘤，每年平均有120万名病人被确诊为大肠癌。随着生活水平的不断提高，饮食习惯的改变，我国大肠癌的发病率也日渐增高，已跃居第3-5位。 EGFR是人类表皮生长因子受体络氨酸激酶受体家族的成员，在肿瘤生长、增殖、血管新生、侵袭转移过程中EGFR的激活都是非常关键的步骤。针对表皮生长因子受体（EGFR）胞外区的单克隆抗体和小分子络氨酸激酶抑制剂已用于很多种实体瘤的治疗。目前，分子靶向治疗是结直肠癌除外科手术、放疗与化疗之外的一种治疗手段，其中EGFR抑制剂西妥昔单抗（cetuximab）和帕尼单抗（panitumumab）是最常用来治疗晚期大肠癌的靶向性疗法。
大肠癌（colorectal cancer, CRC）是全世界第三大常见的恶性肿瘤，每年平均有120万名病人被确诊为大肠癌。随着生活水平的不断提高，饮食习惯的改变，我国大肠癌的发病率也日渐增高，已跃居第3-5位。
EGFR是人类表皮生长因子受体络氨酸激酶受体家族的成员，在肿瘤生长、增殖、血管新生、侵袭转移过程中EGFR的激活都是非常关键的步骤。针对表皮生长因子受体（EGFR）胞外区的单克隆抗体和小分子络氨酸激酶抑制剂已用于很多种实体瘤的治疗。目前，分子靶向治疗是结直肠癌除外科手术、放疗与化疗之外的一种治疗手段，其中EGFR抑制剂西妥昔单抗（cetuximab）和帕尼单抗（panitumumab）是最常用来治疗晚期大肠癌的靶向性疗法。
近期，由约翰霍普金斯大学Kimmel癌症中心的和来自都灵大学的研究人员组成一个研究小组在Nature杂志上发表了一项最新研究进展，他们通过将人类的肿瘤块移植到小鼠体内，鉴别出了晚期大肠癌中与耐药和药物敏感性相关的6个基因的新突变。同时，第一次确定了一个叫做IRS2的基因发生改变，或许可以解释某些患者对称作为表皮生长因子受体(EGFR)抑制剂的一类抗癌药物长期产生反应的原因。
该项研究中将大肠癌患者的肿瘤组织移植入小鼠体中，为科学家们提供了一个机会在与人类患者肿瘤更接近的环境中，研究个体肿瘤的遗传学及对治疗的反应。研究者分析了129个大肠癌移植小鼠以及55个人类肿瘤样本，鉴别出了与EGFR抑制剂耐药相关的所有已知遗传突变，并揭示出了对这种疗法产生反应的新机制。此项研究中首次全面大规模地对抑制肿瘤移植小鼠进行基因组分析。
在用EGFR抑制剂西妥昔单抗治疗肿瘤移植小鼠后，研究者发现了从前未知的ERBB2、EGFR、FGFR1、PDGFRA和MAP2K1的基因突变，它们似乎使得这些肿瘤从治疗一开始就对西妥昔单抗耐药。
该研究小组成员发现两名患者中发生了一些EGFR遗传改变帮助肿瘤在接受西妥昔单抗治疗后获得了耐药。其中，IRS2突变使得大肠癌对西妥昔单抗更加敏感是一个令人惊喜发现。在7个肿瘤（10%）中，IRS2基因突变与采用西妥昔单抗治疗时肿瘤稳定或缩小有关。尽管许多的耐药机制已知，在这项研究之前对于药物敏感机制却知之甚少。似乎只有小部分的患者对这种抗EGFR治疗有长期反应，这一基因有可能是主要的原因之一。然而，IRS2是否是患者对西妥昔单抗治疗反应良好的一个好的标记物，还需要大规模的临床试验来确定。
这项研究不仅成功地复制了早先的研究结果，还揭示出了对EGFR抑制产生反应的新机制。肿瘤移植小鼠实验可为在人类癌症中评估靶向疗法及将这些反应与潜在基因组学关联起来提供一种系统的途径。这种测试可在临床医生寻找特异药物组合来治疗患者的独特癌症时提供指导。现在有如此多的潜在药物组合及如此多的遗传改变，很难设计出传统的临床试验来对它们进行测试。肿瘤移植小鼠实验有一天可能会成为人们想要迅速查找的信息，比较个体患者基因组图谱与在敏感或耐药癌症中收集的遗传数据，并利用这一信息来帮助指导治疗。由此看来，此项技术将不仅会在开发患者个体化的疗法中发挥重要作用，而且可帮助制药公司更快速地测试新癌症疗法和组合疗法。
（百替生物 Gracie）
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Nature：大肠癌抗EGFR治疗耐药反应的新发现
发布时间：2015-11-02 00:00 文章来源： 作者：
（百替生物 Gracie）