Characterization of pancreatic NMDA receptors as possible drug
targets for diabetes treatment
In
the nervous system, NMDA receptors (NMDARs) participate in neurotransmission
and modulate the viability of neurons. In contrast, little is known about the
role of NMDARs in pancreatic islets and the insulin-secreting beta cells whose
functional impairment contributes
to diabetes mellitus. Here we found that inhibition of NMDARs in mouse and
human islets enhanced their
glucose-stimulated insulin secretion (GSIS) and survival of islet cells. Further,
NMDAR inhibition prolonged the amount of time that glucose-stimulated beta cells spent in a depolarized state with
high cytosolic Ca2+concentrations. We also noticed that,in vivo,
the NMDAR antagonist dextromethorphan (DXM) enhanced glucose tolerance in mice,
and thatin vitrodextrorphan, the main metabolite of DXM, amplified the stimulatory effect of exendin-4 on
GSIS. In a mouse model of type 2 diabetes mellitus (T2DM), long-term treatment with DXM improved
islet insulin content, islet cell mass and blood glucose control. Further, in a
small clinical trial we found
that individuals with T2DM treated with DXM showed enhanced serum insulin
concentrations and glucose tolerance.
Our data highlight the possibility that antagonists of NMDARs may provide a
useful adjunct treatment for diabetes.
【独家解读】Nature：糖尿病治疗潜在药物靶点-
发布时间：2015-06-24 00:00 文章来源： 作者：
糖尿病是目前继肿瘤、心脑血管疾病之后第三大威胁人类健康的重大非传染性疾病。它是由多种病因引起的以慢性高血糖为特征的代谢紊乱疾病。根据目前的分类，糖尿病主要可以分为：（1）1型糖尿病：主要是由于体内的免疫系统攻击和破坏胰腺内产生胰岛素的胰岛β细胞后所导致的体内胰岛素严重缺乏而引起的严重血糖代谢紊乱。（2）2型糖尿病是由于胰岛素抵抗和胰岛素分泌缺乏共同作用所导致的血糖代谢障碍。（3）妊娠糖尿病：妊娠期间发生的糖尿病（4）特殊类型的糖尿病：目前病因已经较明确的糖尿病。
2型糖尿病（T2DM）是最常见也是最主要的糖尿病，在全世界范围内有超过3.5亿人经受着糖尿病的折磨，其发病率及患病率呈逐年增加的趋势。2型糖尿病患者早期会发生胰岛素抵抗并伴随着机体无力和肥胖。没有糖尿病但肥胖的人一般胰岛更大，功能更强，通过胰岛β细胞增加胰岛素分泌来弥补胰岛素。与此相反，2型糖尿病患者胰岛β细胞产生去极化，很大程度上胰岛的功能受到损伤，胰岛β细胞的数量降低。这些患者通常需要一个逐步阶梯式增加的治疗,包括补充传统一线的药物治疗：二甲双胍和其他的抗糖尿病的药剂：磺酰脲类、肠促胰岛素等，最终才采用胰岛素治疗。
不幸的是常规的抗糖尿病的药物并不能阻止2型糖尿病患者胰岛功能紊乱的恶化。而且磺酰脲类药物不仅增加葡萄糖刺激的胰岛素分泌(GSIS)，而且能够提高基础胰岛素分泌，从而对糖尿病患者产生致命的副作用：低血糖。T2DM患者治疗过程中常常伴随着低血糖的频发。据悉在英国，每年有超过5000名患者在接受黄酰脲治疗的过程中会产生严重的低血糖，不得不采取紧急调停该类药物。因此，严重的低血糖会导致T2DM患者死亡率增加，发病率提高，严重影响了T2DM患者的生活质量。
最近开发的抗糖尿病药物，如：人造胰升血糖素样肽-l受体(GLP-1R)类似物激动剂或者DDP-4抑制剂，能够增强肠促胰岛素分泌的信号，有助于减缓胰岛功能障碍和糖尿病的进程。这些药物主要是增加GSIS而不增加基础胰岛素分泌，所以不会引发严重的低血糖。但是肠胰岛素为基础的药物并不能使T2DM患者的胰岛功能得到可持续的恢复。所以能够使T2DM患者维持血糖稳态并能够使胰岛功能恢复的新药值得进一步研究，加强现有抗糖尿病药物的药效。
NMDAs在神经系统中参与神经传递并调节神经元的发育，但是这种受体在胰岛以及胰岛β细胞中的功能知之甚少。Jan Marquard最近在《Nature Medicine》上的发表了一篇文章中对胰腺的NMDA受体（NMDARs）进行了一系列基因学以及药理学的实验，发现NMDAs参与胰岛素释放的调节并能够控制血糖。
通过基因敲除以及药物抑制NMDARs的方法发现NMDARs失活后GSIS明显提高，但是基础胰岛素分泌和空腹血糖浓度并没有很大的改变。在葡萄糖刺激的情况下，抑制NMDARs能够延长胰岛β细胞发生去极化作用和Ca2+内流的时间从而提高胰岛素的释放。Ca2+内流减少导致胞浆内Ca2+浓度降低，其中可能的机制是NMDARs影响GSIS主要是通过影响K+通道的功能。当细胞膜去极化的时候，NMDARs能够直接（例如通过Ca2+内流）或者间接的（例如通过激活第二信使NO）激活K+通道使K+外流。K+外流抑制了依赖VDCC的Ca2+流向胰岛β细胞从而抑制GSIS。
在高糖情况下，胰岛β细胞内谷氨酸盐能够积累并能够放大GSIS。本研究通过检测高糖浓度和低糖浓度刺激胰岛β细胞中谷氨酸盐发现，在高糖浓度下胰岛β细胞内的谷氨酸盐浓度比低糖浓度下细胞内的浓度要高。本研究的结果还表明NMDARs可能作为胞外谷氨酸盐受体，抑制胰岛素的释放促进胰岛β细胞的死亡。
右美沙芬（DXM）是一种临床非处方药，它是NMDAR的拮抗剂。细胞学以及动物学实验表明，长时间用DXM处理胰岛细胞有利于胰岛细胞生理机能的恢复并且不会产生诸如璜酰脲类药物会产生致命性副作用低血糖。高浓度的DXM喂养的糖尿病小鼠比低浓度的DXM喂养的小鼠有更大的胰岛细胞团块，这就说明抑制NMDARs能够保证糖尿病小鼠中有一定量的胰岛细胞。这为临床上长时间服用NMDARs拮抗剂可能减缓甚至阻止人类糖尿病的发展提供了研究基础。
此外，本实验室的研究工作还证明了，胰升血糖素样肽-l受体(GLP-1R)类似物激动剂和NMDAR拮抗剂的联合使用对GSIS有加强效果。目前正在研究NMDAR的拮抗剂和DPP-4抑制剂的联合使用对葡萄糖耐受的效果是否比单独使用效果更好。临床方面的研究需要更多的样本观察和评估DXM对糖尿病患者的胰岛细胞的保护作用。由于NMDARs依赖于谷氨酸盐激活，所以DXM对于肥胖且患有糖尿病的患者的作用也值得进一步的研究。
综上所述本研究主要表明NMDARs能够抑制GSIS，但是不影响基础胰岛素的分泌。DXM作为NMDARs的抑制剂，能够增强肠促胰岛素降血糖的效果，并且具有提高胰岛素含量、增加胰岛素团块和提高胰岛细胞存活率等作用，同时有可能减缓甚至阻止糖尿病的发展。因此，NMDRs可以作为人类最常见的代谢疾病糖尿病的潜在的药物靶点，为糖尿病患者带来福音。（来源：百替生物 作者：冒寅婷）
原文摘要：
Characterization of pancreatic NMDA receptors as possible drug targets for diabetes treatment
In the nervous system, NMDA receptors (NMDARs) participate in neurotransmission and modulate the viability of neurons. In contrast, little is known about the role of NMDARs in pancreatic islets and the insulin-secreting beta cells whose functional impairment contributes to diabetes mellitus. Here we found that inhibition of NMDARs in mouse and human islets enhanced their glucose-stimulated insulin secretion (GSIS) and survival of islet cells. Further, NMDAR inhibition prolonged the amount of time that glucose-stimulated beta cells spent in a depolarized state with high cytosolic Ca2+concentrations. We also noticed that,in vivo, the NMDAR antagonist dextromethorphan (DXM) enhanced glucose tolerance in mice, and thatin vitrodextrorphan, the main metabolite of DXM, amplified the stimulatory effect of exendin-4 on GSIS. In a mouse model of type 2 diabetes mellitus (T2DM), long-term treatment with DXM improved islet insulin content, islet cell mass and blood glucose control. Further, in a small clinical trial we found that individuals with T2DM treated with DXM showed enhanced serum insulin concentrations and glucose tolerance. Our data highlight the possibility that antagonists of NMDARs may provide a useful adjunct treatment for diabetes.
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