Medical Research

经历了一个世纪的发展，肿瘤放射治疗（简称放疗）被广泛应用于恶性肿瘤的临床治疗。通过手术配合化学治疗以及放疗的手段，成功治愈了一些癌症患者，延长了患者的寿命，大大提高了患者的生活质量。然而，早期的放射治疗癌症效果并不理想，甚至加速了某些癌细胞的脱落、侵袭与转移。放疗到底有没有用？！这个问题一直困扰着肿瘤患者。同时，广大医学研究工作者，从放疗本身以及不同层面试图解释、改善这一情况。

本月，英国癌症研究院Holly E. Barker等人在癌症顶级期刊《Nature Reviews Cancer》发表了一篇权威综述：“The tumour microenvironment after radiotherapy: mechanisms of resistance and recurrence”。Barker等人从肿瘤微环境的角度，系统的阐述了癌症患者在接受放疗后，血管、基质和免疫学相关变化，以及肿瘤微环境对肿瘤放射治疗的双面作用，就肿瘤微环境导致的放疗抗性、免疫抗性相关问题做了系统性的解答。

肿瘤组织是由癌细胞以及其它功能性细胞组成的复杂系统，肿瘤微环境（tumor microenvironment, TME），指的是肿瘤细胞与不同细胞之间的复杂生物学反应。在特定情况下，放疗所导致的微环境的变化，很有可能会促进肿瘤侵袭和转移。目前，针对放疗引起TME变化的众多研究中，较为透彻的是内皮细胞以及肿瘤血管系统的变化。放疗会引起内皮细胞功能异常，如细胞渗透压增加、脱落与凋亡。单次高剂量放疗会上调酸性神经磷脂酶（ASMase），导致内皮细胞凋亡。而内皮细胞功能异常以及凋亡，直接引起放疗后炎症和纤维化。放疗后，血管内处于促血栓形成状态，同时，放疗可造成剂量依赖性的血管损伤，可破坏肿瘤微脉管系统（microvasculature）。放疗治疗后所导致的慢性炎症，是导致组织纤维化的主要诱因。而内皮细胞功能异常以及凋亡促进放疗后系列炎性反应以及纤维化。肿瘤放射治疗中，会影响肿瘤相关陈纤维细胞（CAFs）。和成肌纤维细胞不同，CAFs通常处于不可逆激活状态并抗凋亡。分泌一系列细胞因子如TGF-β协同CXCL-12促进血管发生，在肿瘤发展各个方面发挥促进作用，可造成肿瘤的放疗抗性。

针对TME造成的放疗抗性问题，目前研究较少。Barker等人结合TME主要从放疗后低氧、纤维化、免疫反应等方面总结了已有的以及潜在的靶点用于调节放疗抗性问题（图1）。放疗后的肿瘤组织缺氧，导致细胞毒性作用下降，减少肿瘤细胞的死亡。缺氧同时上调低氧诱导因子HIF1α，促进放疗抗性的形成。针对低氧目前主要有高压氧增敏化疗法，但目前临床治疗结果不一致。

图1：放疗抗性，TME靶点

肿瘤的免疫逃避机制一直是肿瘤研究的热点。放疗后细胞内外的生存压力，如活性氧、生长速度增加等等，放疗局部常处于慢性炎症、免疫抑制状态。放疗后，细胞生存信号通路激活，同时激活的还有炎性因子通路，诱导免疫细胞趋向聚集，如肿瘤坏死因子（TNF）、白介素-1β（IL-1β）、IL-6、IL-10等。肿瘤放疗后，能够通过DAMP-PRR介导的免疫原性细胞坏死机制（ICD），大量产生免疫激活细胞因子，诱导DCs分化成熟成有效的APCs，开启抗癌免疫反应。但同时，放疗后激活细胞生存信号通路，局部MDSC以及TAM相对数量上升，TME存在的免疫抑制细胞因子如IL-6、IL-10又会引起局部的免疫抗性。可见，肿瘤放疗后，TME介导的免疫激活和免疫抑制作用是同时存在的。

近期，Nature发表一篇就放疗和免疫节点抑制剂结合使用治疗转移性黑色素瘤，同时系统阐述了其作用机制——“Radiation and dual checkpoint blockade activate non-redundant immune mechanisms in cancer”，文章于2015年3月10日发表于《Nature》。研究者通过CTLA4抑制剂，抑制调节性T细胞，提高CD8+T细胞/调节性T细胞比例；通过放疗提高肿瘤内T细胞受体多样化；通过PD-L1抗体阻断PD-L信号通路回复T细胞疲劳。可见，通过结合免疫调节抑制剂和放疗，可以缓解免疫耐受状态，同时增强放疗对肿瘤的杀伤性作用。Barker等人总结了目前临床上使用的一些免疫调节剂（图2）。

图2：免疫耐受，TME靶点

放疗引起TME一系列活动，造成炎症、循环性缺氧、免疫调节、血管再生、CAF-协调的胞外基质重构以及纤维化。TME内不同细胞因子为各环节的“调节器”。合理的将放疗和免疫调节、血管正常化和、抗纤维化治疗有机结合，可以扩大单一方法的肿瘤治疗效果，减缓肿瘤转移，提升预后。为传统的放射治疗癌症提供了全新的思路。

（来源：百替生物 作者：Albert）