IL-17-producing γδ T cells and neutrophils conspire to promote breast cancer metastasis
Metastatic disease remains the primary cause of death for patients with breast cancer. The different steps of the metastatic cascade rely on reciprocal interactions between cancer cells and their microenvironment. Within this local microenvironment and in distant organs, immune cells and their mediators are known to facilitate metastasis formation. However, the precise contribution of tumour induced systemic inflammation to metastasis and the mechanisms regulating systemic inflammation are poorly understood. Here we show that tumours maximize their chance of metastasizing by evoking a systemic inflammatory cascade in mouse models of spontaneous breast cancer metastasis. We mechanistically demonstrate that interleukin (IL)-1β elicits IL-17 expression from gamma delta (γδ) T cells, resulting in systemic, granulocyte colony-stimulating factor (G-CSF)-dependent expansion and polarization of neutrophils in mice bearing mammary tumours. Tumour-induced neutrophils acquire the ability to suppress cytotoxic T lymphocytes carrying the CD8 antigen, which limit the establishment of metastases.Neutralization of IL-17 or G-CSF and absence of γδ T cells prevents neutrophil accumulation and downregulates the T-cell-suppressive phenotype of neutrophils. Moreover, the absence of γδ T cells or neutrophils profoundly reduces pulmonary and lymph node metastases without influencing primary tumour progression.Our data indicate that targeting this novel cancer-cell-initiated domino effect within the immune system—the γδ T cell/IL-17/neutrophil axis—represents a new strategy to inhibit metastatic disease.
【Nature解读】揭示促进乳腺癌转移的重要因子及
发布时间：2015-06-09 00:00 文章来源： 作者：
肿瘤细胞的迁移是乳腺癌患者的首要死因，肿瘤转移程度依赖于癌细胞与其所处微环境的相互作用。存在于肿瘤微环境和一些远端器官中的免疫细胞和调节因子一直以来被认为具有促进肿瘤转移的作用，但是由肿瘤引起的能导致肿瘤迁移的全身性炎症反应，其发生原因和具体机制尚不清楚。在自发性乳腺癌转移小鼠模型中的研究显示，一个系统性炎症级联反应的激发能加大肿瘤细胞迁移的发生机率。其机制如下：IL-1β能引起γδT细胞产生IL-17，从而能全身性地诱导乳腺癌小鼠中性粒细胞集落刺激因子受体(G-CSF)依赖的中性粒细胞的扩张和极化。这种肿瘤诱导产生的中性粒细胞能抑制携带表面抗原CD8的细胞毒性T细胞的产生，而细胞毒性T细胞是能抑制肿瘤转移的一类细胞。IL-17和G-CSF的中和或者是γδ T细胞的缺失都能抑制中性粒细胞的积累和下调T细胞对中性粒细胞的抑制现象。γδ T细胞和中性粒细胞的缺失能极度抑制肿瘤向肺部和淋巴结转移，但是对肿瘤的最初发生发展无影响。
在乳腺癌患者中，中性粒细胞的增加预示着肿瘤转移的恶化，目前，中性粒细胞在肿瘤转移中的作用是存在争议的。为了确定中性粒细胞在肿瘤转移中的功能和意义，研究人员利用中性粒细胞表面抗原Ly6G的抗体耗尽小鼠中的中性粒细胞，发现中性粒细胞对肿瘤生长、肿瘤组织病理学、肿瘤组织微血管密度都没有影响，但是中性粒细胞的耗尽严重减小了肿瘤细胞向肺组织和淋巴器官的迁移，表明中性粒细胞能促进癌细胞向其他组织的扩散。接着研究人员又研究了中性粒细胞在肿瘤转移的不同阶段的作用，发现粒细胞对肿瘤生长早期的癌细胞转移有较大影响，而对已经发生转移的肿瘤则没有影响。
为了弄清楚粒细胞在促进肿瘤转移中的具体作用机制，研究人员在肿瘤转移模型小鼠的基础上建立了中性粒细胞和CD8+T细胞都缺少，以及只缺少其中一类细胞的小鼠模型，并比较了其对肿瘤细胞转移的影响。研究显示，中性粒细胞是通过抑制CD8+T细胞来促进癌细胞扩散的。
那么乳腺癌是怎样引起全身性中性粒细胞增长的呢？研究人员发现，在乳腺浸润性小叶癌模型小鼠中，IL-1β, IL-6 和IL-12p40细胞因子表达明显增加，而这些细胞因子都是能刺激淋巴细胞产生IL-17炎症因子的。在很多炎症性疾病如牛皮癣中，淋巴细胞产生的IL-17炎症因子通过系统性的诱导G-CSF的产生来调节中性粒细胞的扩增。因此，研究人员假设在乳腺癌转移中也存在这种炎症级联反应，并进一步检测了乳腺浸润性小叶癌模型小鼠血清中IL-17A与G-CSF水平，发现模型小鼠血清中IL-17A与G-CSF水平都明显高于正常小鼠，模型小鼠中IL-17A的中和能降低血液中G-CSF水平，而G-CSF的抑制对IL-17A水平无影响，表明IL-17A是G-CSF的上游调节基因，任何一个因子的抑制都能减少中性粒细胞的产生和逆转中性粒细胞表型，揭示了IL-17A/G-CSF信号级联在中性粒细胞扩增和其表型中所起的作用。
随后，研究人员又研究了IL-17的来源，由于T细胞能产生IL-17炎症因子，于是他们比较了缺失T细胞的小鼠乳腺浸润性小叶癌模型和普通乳腺浸润性小叶癌模型小鼠，发现T细胞缺失小鼠中IL-17A与G-CSF水平明显降低，中性粒细胞积累减少，肿瘤细胞的肺部和淋巴结转移水平下降，因此表明T细胞能通过释放IL-17炎症因子来促进中性粒细胞积累，进而促进肿瘤的转移。接着研究人员又进一步研究了产生IL-17炎症因子的T细胞亚群，通过体内炎症因子染色法发现，CD4+T细胞和γδ T细胞都能产生IL-17A。为了了解这两类细胞在肿瘤转移中的重要性，他们比较了缺失不同细胞亚群的小鼠中相关炎症因子和中性粒细胞的变化，发现γδ T细胞的减少显著降低了血清中IL-17A与G-CSF水平和中性粒细胞数目和逆转中性粒细胞引起的表型。这表明γδ T细胞能够通过释放IL-17来促进中性粒细胞的扩增并引起相应表型的发生，在γδ T细胞缺乏的小鼠中，肿瘤的肺部和淋巴结转移水平下降。
通过本研究发现，γδ T细胞能够通过释放IL-17来促进中性粒细胞的扩增和极化，进而导致CD4+T细胞被抑制并使得肿瘤向远端器官转移。在感染和炎症性疾病中存在γδ T细胞/ IL-17 /中性粒细胞轴引起的发病途径，此次研究发现这条通路在乳腺癌转移中也起到了重要作用。本研究结果提供了一条新的存在于免疫系统中的与癌细胞转移相关的途径(γδ T细胞/ IL-17/中性粒细胞)，针对这条途径的靶向治疗将成为一个新的抑制肿瘤转移的方法。
原文摘要：
（来源：百替生物 作者：黎婷婷）
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