Medical Research

       临床上，肿瘤治疗失败的主要原因之一是由于肿瘤细胞的耐药性，根据其耐药性产生的时间可分为先天性和后天获得性。其中后天获得性耐药是导致肿瘤细胞难以治疗或愈后效果差的一大难题。尽管，越来越多的研究表明肿瘤干细胞的存在、基因扩增效应、细胞DNA损伤修复能力的改变、药物耐受相关蛋白的异常表达等因素与肿瘤细胞耐药性的产生息息相关。但是，至今为止，并无明确的证据表明在进行治疗后，肿瘤细胞是如何获得新的基因表征的，并且也未见报道某个基因的表达差异与肿瘤细胞耐药性的产生相关。

       最近，《Nature》的一篇文章报道了HER2基因的动态表达可能与乳腺癌晚期CTC肿瘤细胞耐药性的产生相关。来自哈弗医学院肿瘤中心总医院的Daniel A. Haber研究团队分析了19例乳腺癌晚期患者中的循环肿瘤细胞（CTCs），发现有16例患者在经过治疗后，CTCs肿瘤细胞会从原始的ER+/HER2-的状态转变为ER+/HER2+状态。并且这种基因表征的改变并不是我们通常认为的由于肿瘤细胞内的基因扩增效应所导致的。通过流式细胞筛选以及单细胞克隆培养技术，该研究团队发现HER2-和HER2+这两种细胞亚群在分裂增殖的时候，都会在其子代细胞中产生另一种细胞亚型的基因表征。这很可能暗示了乳腺癌细胞耐药性的产生与体内这两种细胞亚群存在着十分密切的关系。
      在接下来的实验设计中，该研究团队进一步分析了这两种细胞亚群的分子特征。通过细胞分选技术联合串联质谱分析，发现HER+的细胞群体内富含酪氨酸蛋白激酶受体以及促生长信号分子，而在HER-的细胞群体内富含与DNA损伤修复相关以及与NOTCH信号通路相关的蛋白分子。并且通过单细胞深度测序发现，在两种细胞亚群中胞内所激活的信号通路也大相径庭，这也佐证了上述质谱分析所得的结果。

       那么晚期乳腺癌患者中CTCs细胞耐药性的产生是否与HER2基因的动态表达相关呢？研究人员将目前市面上用于治疗乳腺癌患者的55种根据质谱打靶数据设计的药物处理这两种细胞亚群，发现大部分市面上的药物仅对HER2+阳性的肿瘤细胞具有细胞毒性；而NOTCH信号通路高度活化的HER2-肿瘤细胞对γ-secretase 抑制剂高度敏感。并发现HER2基因表达量的下降并不是因为NOTCH信号通路的活化，相反HER2基因表达量的下降促使了NOTCH信号通路相关靶基因的活化。因此，作者认为CTCs细胞中HER2表达量的动态变化是肿瘤细胞调控自身增殖能力与生存能力之间互相转变的关键基因。研究人员在使用抗肿瘤药物或氧化损伤药物处理HER2+细胞时，会使HER2+肿瘤细胞亚群迅速向HER2-肿瘤细胞亚群转变，并且体内试验也同样验证了上述实验结果。患者随着抗肿瘤药物的治疗进程，体内的HER2+肿瘤细胞会逐渐转变成抗药性更强的HER2-肿瘤细胞。
      最后该研究团队将γ-secretase 抑制剂与紫杉醇联合处理CTC HER2 混合的细胞亚群（γ-secretase 抑制剂针对HER2-细胞亚群，紫杉醇针对常规HER2+细胞亚群），发现只有联合用药的实验组显示出极强的肿瘤杀伤活性，暗示这种联合用药的方式可能为肿瘤患者带来治愈的新希望。

       这篇文章发现的HER2基因的动态表达变化与肿瘤细胞耐药性的关系为癌症治愈带来了新的希望。同时该文章从某种程度上否定了现在普遍认为的肿瘤干细胞导致肿瘤细胞耐药性的推测。并且也解释了为什么目前针对肿瘤干细胞所涉及的一系列疗法（如Hedgehog、Wnt 和Notch信号通路的靶向抑制剂）都无明显的临床疗效。而作者提供的针对HER2设计的联合用药方式，显示出了巨大的临床运用潜力，为肿瘤治疗带来了新的希望。