Caspase-2剪切Tau蛋白损伤记忆功能

发布时间:2016-11-07 09:02     文章来源:微信平台 Medical Research     作者:venusy

       Tau蛋白是神经系统发育中重要的微管相关蛋白,在调节突触生理学功能方面也发挥着重要的作用。当它的功能出现异常时往往会引起多种神经退行性疾病。在神经系统疾病中,Tau蛋白会发生异常磷酸化,并可在神经元胞体和树突中聚集成不可溶的纤维。在脑内,Tau蛋白可在一天之内快速形成神经纤维缠结,且一旦形成,它们就会永久存留。Tau纤维具有较大的细胞毒性,此外还会引起驱动蛋白功能和轴突运输功能的紊乱。

         近期,美国明尼苏达大学Xiaohui Zhao研究组发现了Tau蛋白新型的发病机制:Tau蛋白可被caspase-2剪切,剪切后的产物会损伤记忆功能。这一研究成果发表在10月10日的国际顶尖杂志《Nature Medicine》上。研究发现,Caspase-2可剪切Tau蛋白的Asp314位点,最终形成∆tau314,而∆tau314能可逆的损伤记忆功能。当Caspase-2水平减少时,能促使缺失记忆功能的恢复。Caspase-2还能剪切TauP301L,诱导tau蛋白到树突棘中,减少兴奋性突触传递,诱导产生记忆缺陷。
         Caspase-2还与原始凋亡基因ced-3的产物相关,它参与调节许多其他非凋亡相关的途径,比如自噬、氧化应激、内质网应激等。Caspase-2在衰老和神经退行性疾病中发挥着重要的作用。Caspase-2在小鼠中能调节神经功能失调,表达疾病相关的淀粉样前体蛋白的突变体,但尚未有研究报道其参与到剪切突变体转基因产物中去。

        Xiaohui Zhao研究组报道了Caspase-2在Tau蛋白剪切中发挥了重要的作用。Caspase-2促进Tau转移到树突棘中,并在Tau 的Asp314位点发生剪切,剪切产物∆tau314在脑中呈现高水平表达,最终损伤小鼠的认知功能。进一步研究发现,减少caspase-2的表达水平能使有记忆缺陷的小鼠恢复记忆。研究还发现,Tau的突变体能抵抗caspase-2的剪切,从而避免了Tau蛋白渗透脊柱、谷氨酸受体混乱和突触功能受损,同时也保护了小鼠记忆缺陷和神经退行性变化。
        这一研究成果表明Caspase-2在Tau蛋白剪切以及认知记忆功能中发挥着重要的作用,为阿尔茨海默症及Tau蛋白引起的其他病变提供了新的治疗方向。