Nature:揭示艰难梭菌的致病新靶点

发布时间:2016-11-09 13:58     文章来源:微信平台 Medical Research     作者:martin

        艰难梭菌在人肠道内是正常菌群,特别是在幼儿肠道内很常见,但是它对多种抗生素具有耐药性。在临床上长期使用头孢菌素、氨苄西林、林可霉素、克林霉素、红霉素和四环素等抗生素容易引起肠道菌群的失调,导致艰难梭菌在肠道内大量繁殖而致病。在发达国家,艰难梭菌感染是抗生素相关性腹泻最常见的原因,也是肠胃炎相关性死亡的主要原因。此外,艰难梭菌可引起上尿路感染、脑膜炎、腹腔及阴道感染和菌血症等。近年来该菌已成为医院内感染的病原菌之一,日益被人们所重视。

        艰难梭菌致病是由于破坏了肠道菌群后在肠道内大量繁殖,并产生两种同源外毒素TcdA和TcdB 。它们通过受体介导的胞吞作用进入宿主细胞,当细胞暴露在毒素中数小时后,肠细胞会变圆,释放的炎症因子会引发炎症级联反应,导致靶细胞肌动蛋白萎缩,最后产生细胞凋亡,甚至引起艰难梭菌相关性腹泻。研究人员已知道这些毒素靶向和破坏结肠上皮细胞,而且它们可能劫持一种细胞表面蛋白作为它的受体。但是,TcdB在结肠上皮细胞的特异性受体都不清楚。
        近期,来自波士顿儿童医院、美国哈佛医学院和马萨诸塞大学医学院等机构的研究团队在《Nature》发表了一篇文章,该文章鉴定出一个重要的胃肠道艰难梭菌TcdB的信号靶点。
        研究人员首先利用新开发的crispr/cas9基因编辑技术开展全基因组筛选,让体外培养的人细胞中的基因发生突变,然后将TcdB加入到培养基中,筛选可抵抗TcdB的细胞。最终,研究人员获得了对TcdB具有抗性的细胞株。然后通过测序技术,发现Wnt信号通路的frizzled受体是结肠中TcdB的受体,并且这个结果在小鼠体内实验中得到了证实。

        结肠中的干细胞依赖于Wnt信号让它们发挥功能和产生新的细胞。TcdB和Wnt信号竞争结合到Frizzled受体上,这是否提示着TcdB直接抑制细胞中的Wnt信号呢?研究人员对这一假说进行了验证,结果发现TcdB可强烈地抑制Wnt信号。
        这些研究结果显示,TcdB可严重危害结肠干细胞。恢复Wnt活性和维持干细胞的健康将成为治疗的重点。而Frizzled受体的发现为治疗艰难梭菌提供了新的治疗靶点。