Medical Research

近日，Nature上在线发表了爱因斯坦医学院神经科学系的教授David H. Hall博士通过C. elegans 进行的神经退行性病变病理学机制中的研究发现：神经元具有一种新的垃圾清除机制，即排放一种名为exopher的巨大的膜泡（直径4微米），这些膜泡里包含有错误折叠蛋白的聚集体和无法修复的损坏细胞器（包括线粒体）。研究人员认为，exopher是一个十分保守机制，它构成神经元蛋白质稳态和线粒体质量控制系统中的基本分支，但在此之前这一机制都未被了解。exopher功能失调或随年龄减少可能是导致神经退行性疾病和大脑衰老的罪魁祸首之一。错误折叠的蛋白质（本文以亨廷顿蛋白Huntingtin为例）和线粒体功能障碍的毒性是促进年龄相关的功能性神经元衰退和神经退行性疾病的关键因素。因此，神经元中有相当多的细胞资源用于分子伴侣，蛋白质降解，自噬和线粒体保持蛋白质稳态和线粒体质量。复杂的神经保护，错误折叠人类疾病蛋白质和功能障碍的线粒体可以通过未知的机制感染相邻的细胞，并促进变性蛋白质毒性的病理传播。本文研究显示，C. elegans的成熟神经元排挤出大约4微米膜结构囊泡，称为exopher，其中包含错误折叠蛋白质聚集体和损伤细胞器。抑制分子伴侣功能，削弱自噬或蛋白酶体降解这些错误结构蛋白，增加线粒体损伤，均可以增强exopher的产生。通过像海参抛出消化道一样的“自残机制”，包含毒性蛋白质产物的神经元通过外排exopher来清除有毒蛋白质分子和细胞器，从而“挽救自己的性命”。
神经元外排的exopher的去向包括两个：一是被周围的神经细胞采用胞吞的方式摄入细胞内，二是通过在细胞间隙中破裂来释放其中一些降解了的内容物。但是一些不易降解的exopher内涵组分可随后在更远的神经轴突中发现，说明exopher可以通过轴突转运途径到达神经支配末梢，并形成二次释放，并导致更广范围的神经退行性病变效应扩散。
这项研究表明，当成熟神经元内蛋白质稳态和细胞器功能受到损害时，exopher作为一种潜在的去除神经元毒性成分的机制而发挥神经元保护作用。
本文作者认为，Exopher是神经系统进化过程中的保守机制，为神经元内蛋白质稳态和线粒体质量控制提供保护机制。当Exopher功能失调或随年龄增长而减少时，可能参与了人类神经退行性疾病和大脑衰老的发病机制。