个体化疾病模型——癌症精准医疗的用药指南

发布时间:2017-06-26 09:22     文章来源:medical research     作者:herman

肿瘤领域的精准医疗旨在鉴定个体特异性的分子病理改变,来进行指导用药,最大可能的获得临床受益。大量的研究已经在临床前模型(细胞系,类器官以及异种移植瘤)上取得了突破性的进展:明确的分子改变可以作为生物标记,鉴定出特定药物的最适人群。目前,临床上已经将分子诊断作用于肺癌、结肠癌、皮肤癌、乳腺癌和卵巢癌的靶向用药指导。新一代测序技术用于测序大量病人肿瘤样本中的癌基因,以便于医生做出临床决策。然而对于那些晚期的癌症患者,或者那些经过基因检测却未能给出有效用药方案的患者,则需另寻他法。

2017年5月的《Cancer Discovery》,Pauli报道了一种精准医疗平台的新进展,它融合了基因检测和功能检测,可以为那些常规治疗已经束手无策的晚期癌症患者推荐治疗方案。它包括了病人肿瘤样本的全基因组测序鉴定分子水平改变,系统性的推导,以及通过病人源的细胞团簇异种移植模型进行体内的药物测试。这项研究处于个体化精准医疗领域的前沿,解决了技术上、数学逻辑上和临床上的多重挑战,从而提供了一个临床用药指南。

截至目前,Pauli应用外显子测序技术,对500例晚期癌症患者的769个原发灶和转移位点样本进行测序和分析,并给出治疗决策。尽管大部分人类肿瘤是由基因组中的体细胞性改变所导致的癌基因激活或抑癌基因失活所引发的,然而仅有不到10%的突变真正引起了癌症,不到1%的突变是可以被FDA认证药物所调控的,这就给药物的应用带来了局限性。然而利用来自大量病人样本的基因组数据集,通过一些辅助分析,70%以上的病人肿瘤,可以找到可靶向的体细胞性改变。尽管如此,Pauli的数据显示,仍有很多病人并不能从基因检测中获得临床受益。

对于这些没有或者仅有少数临床选择的病人,利用新技术扩增病人源的肿瘤细胞,建立体内和体外模型则提供了一个直接高通量筛选敏感药物的机会。这种功能性检测的方式,利用血液中的循环肿瘤细胞,取得了令人振奋的成果。而且已经在乳腺癌和肺癌中被应用于临床。在他们的研究中,Pauli从病人肿瘤样本中系统地培育出了PDTOs (patient-derived tumor organoid,n=56) 和异种移植瘤(n=19),以保证有充足的组织样本。值得注意的是,原发灶和转移病灶中都可以分离出PDTOs,包括前列腺,膀胱,肾,脑,结肠,胰腺等一系列的癌症。但39%(56/152)的成功率并不是很高,失败的主要原因在于肿瘤中没有足够的活细胞。获得高质量的肿瘤组织并不总是可行,尤其是对于那些境况非常不好的晚期患者。这种临床平台的构建,依赖取样的微创技术革新以及分离培养手段进一步优化,尤其是对于那些质量不高的肿瘤样本。

不论是PDX模型还是PDTO模型,它们都必须基于一个共同的基础:它们在基因组和组织病理学上与原发肿瘤相一致。例如:拷贝数检测分析相关癌基因和体核苷酸突变时,同一个病人的肿瘤组织、PDX模型和PDTO模型的数据应该保持一致。据其他文献在乳腺癌、结肠癌和胰腺癌方面的报道:PDTO和PDX模型大致上涵盖了原发癌的主要组织学和遗传学特征。当我们分析临床前模型提供的数据时,该模型是保留了瘤内异质性以及传代过程中的持续的分裂进化是否都影响着最终结果的准确性,是现阶段迫切需要思考的问题。相似的问题还不止于此,建模时取样的主观差异也是一个棘手的问题,取样位点是原发病灶还是转移位点,又或者是否取到了一个大型异质瘤其中的一小部分,这些都会对最终的用药指导有着不确定的影响。总之,临床前癌症模型目前并不能完美的复刻肿瘤在体内的全部特征,可能并不能完全的代表肿瘤的临床反应。

为了给患者推荐新的治疗选择,Pauli从4个病人中建立了PDTO模型,包括子宫癌,子宫内膜癌和结肠癌,用来高通量单一和组合药物的筛选。药物数据库由160种不同的药物组成,包括目前FDA许可的化疗药物和靶向药物。通过一个不断迭代的筛选过程,最终为4位病患都选择联合治疗。其中两名患者筛选出的药物组合已通过PDX模型在体内证实其疗效与安全性。所有新推荐的治疗方案在PDX模型上的临床反应都与PDTO一致,这就保障了推荐结果的准确性,也说明了这种药物筛选平台为晚期癌症患者私人定制医疗方案的潜力。

正如Pauli所说的,功能测试指导个体精准用药目前还处于初级阶段,前方需要克服的障碍还有很多。 逻辑上讲,这项研究的下一个步骤应该是使用这种精准癌症平台来实际的个体化指导病人护理。为了推进到下一阶段,我们需要做一些努力,比如:评估病人的客观缓解率,无进展生存期以及不良副作用等。目前的临床实验是不可能做N=1的个体化设计的,然而,联合多个病人的遗传学和临床反应数据提供了一种新的临床手段。另外,这种技术的成功与否依赖临床信息反馈的时间。在这项研究中,四组病例药物筛选的时间轴为8~13周, 3/4的病人活着等到了最终的结果,说明这种方法对某些病人确实可行。要解读该平台提供的复杂信息,往往需要一个多学科交叉团队包括:肿瘤学家、临床遗传学家和病理学家。他们将面临很多困难的挑战,在推荐的治疗方案与可能会有的临床受益之间踌躇不决,PDX研究中的诸多的不可控因素、个体和物种差异、药物毒性以及癌症晚期病人每况愈下的健康指标,这些都是团队需要考虑的因素。对于筛选新的治疗性生物标志物,以及在癌症精准用药中的临床研究,PDTO和PDX模型的应用无疑是一个非常有价值的突破。