乳腺癌是我国女性第一高发恶性肿瘤，且发病率逐年上升。随着早期筛查技术和综合治疗技术的发展，乳腺癌的疗效得到显著的改善，但其中一种亚型——三阴性乳腺癌（TNBC）却仍旧存在预后差、复发率高、存活率低的问题。目前，主要的治疗方法为手术辅助放、化疗，因此攻克三阴性乳腺癌的治疗难题显得尤为重要！
近日，一项发表在nature旗下子刊《Nature Chemical Biology》上的来自纽约西奈山伊坎医学院的一项新研究从EZH2这一甲基转移酶入手，首创性开发出EZH2的高效、高选择性且安全的降解剂MS1943，助力攻克三阴性乳腺癌的治疗难题！在此项研究中，研究者将之前研究的EZH2蛋白抑制剂C24略加改造，修饰一个亲脂性的金刚烷标签，就能利用这个金刚烷标签将EZH2蛋白的空间折叠构象改变，使其被细胞内的蛋白降解酶识别并降解。
该项研究表明，将EZH2作为三阴性乳腺癌的治疗靶点是完全可行的，但是通过抑制其催化活性不能达到抑制癌细胞增殖的目的；将其降解则可以有效抑制肿瘤生长。这为攻克一系列包括三阴性乳腺癌在内的EZH2高表达癌症的治疗难题提供了一个新的思路。参考文献：[1] Anqi Ma et al., (2019). Discovery of a first-in-class EZH2 selective degrader. Nat. Chem. Bio., DOI: 10.1038/s41589-019-0421-4
Nature子刊 | 靶向蛋白质降解技术赋能三阴性乳腺癌靶向治疗！
发布时间：2019-12-11 11:17 文章来源：未知 作者：百替生物
近日，一项发表在nature旗下子刊《Nature Chemical Biology》上的来自纽约西奈山伊坎医学院的一项新研究从EZH2这一甲基转移酶入手，首创性开发出EZH2的高效、高选择性且安全的降解剂MS1943，助力攻克三阴性乳腺癌的治疗难题！
研究者首先使用对EZH2敏感的MDA-MB-468三阴性乳腺癌细胞，表征了MS1943在体外对EZH2蛋白的降解活性。在MS1943的作用下，EZH2的含量明显下降，同时，作为EZH2催化功能产物的H3K27me3蛋白含量随之下降，且具有M很高的选择性。
在文章的最后，研究者进行了MS1943有效杀灭三阴性乳腺癌细胞的机制研究，结果显示MS1943通过降解EZH2导致内质网功能持续紊乱，未折叠蛋白质应答过度激活，从而启动癌细胞凋亡程序。
EZH2蛋白存在于多种癌细胞中，曾得到了生物医药学界的广泛关注，然而尽管多个研究表明EZH2在三阴性乳腺癌细胞中也存在过度表达，且其含量与肿瘤体积、癌症分期、癌症预后密切相关，但从未有人将其作为三阴性乳腺癌的靶点进行研究，这可能与各种EZH2抑制剂对三阴性乳腺癌细胞均无效有关。