Medical Research

RAS是人类肿瘤中突变概率最高的基因家族之一，驱动了人类近三分之一恶性肿瘤的发生与发展。RAS基因家族的三个成员KRAS、HRAS和NRAS 编码高度同源的Ras 小G蛋白，其中KRAS被认为是“最坏的”癌基因，人类近20%的恶性肿瘤均伴有KRAS基因的突变。KRAS突变是肺腺癌患者不良预后的主要因素，也是导致肿瘤复发的关键因子。

在精准治疗的时代，KRAS仍然是一个“难以琢磨”的靶点，虽然靶向KRAS（G12C）突变体的小分子药物研发取得了阶段性进展，然而针对KRAS其他突变体的药物研发仍举步维艰。探究KRAS突变肿瘤的生物学特性并以分子机制为基础开发靶向治疗方案是该领域重要的研究方向。前期有研究发现，癌基因KRAS能够通过多种途径调控肿瘤细胞的代谢编程，包括增强肿瘤细胞糖酵解过程、重编程谷氨酰胺代谢、增强自噬和巨胞饮等。然而，在特定的肿瘤类型中，KRAS突变后是否直接调控代谢酶及代谢轴活性尚有待深入研究。

近日，华东师范大学刘明耀团队在The Journal of Clinical Investigation发表了题为Suppression of the SLC7A11/glutathione axis causes synthetic lethality in KRAS-mutant lung adenocarcinoma的研究论文，揭示了SLC7A11/谷胱甘肽代谢轴在KRAS突变肺腺癌生长中的重要作用和分子机制，小分子药物干预该代谢轴可以有效减缓KRAS突变肺腺癌的发展进程。

研究人员首先对KRAS同源细胞株的差异代谢产物进行通路富集分析，发现KRAS突变细胞中谷胱甘肽代谢通路异常，胞内胱氨酸和谷胱甘肽等代谢物含量明显高于KRAS野生型细胞。胱氨酸作为谷胱甘肽最重要的限速原料决定谷胱甘肽的合成速率。研究人员随后发现KRAS突变细胞摄取胞外胱氨酸的速率明显高于KRAS野生型细胞。

细胞内的胱氨酸主要通过细胞膜表面SLC7A11/xCT（半胱氨酸/谷氨酸逆向转运体System xc-的功能亚基）转运到胞内。分子机制研究揭示，突变活化的KRAS能明显促进转录因子Nrf2的表达，进而激活Nrf2下游重要因子SLC7A11/xCT。临床肺腺癌免疫组化和生物信息学分析结果显示，SCL7A11/xCT在KRAS突变肺腺癌组织中特异性高表达，且与肺腺癌病理进程显著相关，说明SCL7A11/xCT具有重要的临床靶向意义。为了解析KRAS突变肺腺癌对SCL7A11/xCT的依赖性，研究人员利用基因敲减或者小分子抑制剂干预SCL7A11/xCT的转运体的表达与功能，实验结果显示，阻断SCL7A11/谷胱甘肽代谢轴能选择性地抑制KRAS突变非小细胞肺癌的生长，提示SCL7A11/xCT是突变KRAS的潜在协同致死基因。

通过建立靶向SCL7A11/xCT的细胞功能实验体系，研究人员开展小分子药物筛选，鉴定并优化出能有效抑制SCL7A11/xCT活性的新一代小分子抑制剂HG106。HG106能浓度和时间依赖性地降低细胞内胱氨酸和谷胱甘肽水平，升高胞内氧化压力，降低线粒体膜电势，诱发KRAS突变细胞特异性死亡。研究人员最后利用KRAS突变肿瘤细胞异种移植模型、人源肺腺癌组织异种移植瘤模型以及LSL-Kras^G12D/+；Trp53^flox/flox小鼠肺癌模型检验HG106的体内抗肿瘤活性。研究发现，HG106能有效抑制KRAS肺腺癌的生长，延长了荷瘤鼠生存期。本研究成果为KRAS突变肺腺癌的治疗提供新思路和新手段。

据悉，华东师范大学胡克文、李坤和吕静为本文共同第一作者，华东师范大学逄秀凤研究员、刘明耀教授和陈益华研究员为本文共同通讯作者，逄秀凤研究员为最后通讯作者。

参考文献：

[1] Kewen Hu, et al., Suppression of the SLC7A11/glutathione axis causes synthetic lethality in KRAS-mutant lung adenocarcinoma. The Journal of Clinical Investigation. 2020