Medical Research

肿瘤代谢是肿瘤发生发展的重要标志，也是目前国际上抗癌药物研发的热点和难点之一。与正常组织相比，肿瘤的多种代谢途径导致肿瘤更快生长和转移，靶向肿瘤的快速代谢成为选择性抗肿瘤的重要靶标。然而，现有这类潜在药物的绝大部分很难有效地平衡药效和抗肿瘤选择性，其临床应用受到很大限制。因此，探索关键肿瘤选择性代谢标志物并研发潜在新药，不仅具有重要的理论价值，更具有深远的临床应用前景。

近日，一项发表在《Advanced Science》（IF=15.804）的来自华东师范大学陈益华、刘明耀、易正芳团队的研究通过靶向筛选及系统构效关系研究，发现了一类新型特异靶向肿瘤代谢的嘧啶二胺类小分子化合物，并深入阐述了相关分子机制，为开发靶向肿瘤代谢药物奠定了坚实理论基础。

该研究通过代谢实验从课题组化合物库中筛选到数个有效靶向肿瘤代谢的先导化合物，随后通过系统结构优化，得到一系列优于母体化合物的抗肿瘤代谢衍生物。该团队选择其中特异性最高的代表性化合物ZY-444为研究对象，该化合物在体内抗乳腺癌生长效果与乳腺癌一线药物紫杉醇相当。值得一提的是，ZY-444在5mg/kg/day剂量下几乎完全抑制乳腺癌的肺转移，药效明显优于同剂量的紫杉醇。

为探索ZY-444的详细作用机制和主要靶点，该团队通过生物素化学耦联 (Biotin-ZY-444)，运用质谱等方法分析出丙酮酸羧化酶（pyruvate carboxylase, PC）可能是ZY-444的重要靶点，并借助多种研究手段得以验证。同时，该团队研究人员通过多种生物学实验得出丙酮酸羧化酶PC通过代谢补给反应提供肿瘤生长转移必需的能量和代谢中间产物，该研究成果补充并升华了传统肿瘤代谢的理念，强调指出抑制肿瘤代谢补给反应关键酶PC的活性显著抑制乳腺癌等肿瘤的进展。随后，他们还新发现了PC和Wnt/β-catenin/Snail信号通路的相互作用机制，该研究创新性地提出了传统Wnt信号通路在肿瘤代谢的重要生物学调控机制。最后，他们通过比较肿瘤病人的多种指标，如肿瘤病人的肿瘤组织和正常组织中PC的表达量差异，肿瘤中PC与生存率的相关性等，研究并验证了该化合物可适用于多种肿瘤治疗。