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Medical Research

Nat Comm | 中山大学徐瑞华/鞠怀强团队揭示lncRNA调控肿瘤糖酵解重编程的作用及机制

发布时间：2020-03-30 14:16     文章来源：未知     作者：百替生物

细胞代谢是机体能量与物质来源的重要生命过程，代谢重编程是恶性肿瘤的显著特征。正常的成熟细胞主要以氧化磷酸化的方式来获得能量，肿瘤细胞为了提供足够的能量和支持快速的生物合成，即使在常氧条件下也表现出增强的糖酵解（有氧糖酵解方式-Warburg效应），从而产生增殖优势。
 
目前，肿瘤代谢途径中的关键酶如何被调控的机理目前仍不清楚。因此，阐明肿瘤代谢重塑的机制，拓展基于肿瘤代谢异常的诊疗方案，对包括食管癌等肿瘤的精准诊疗具有重要的临床意义。
 
近日，一项发表在《Nature Communications》（IF=11.878） 的来自中山大学附属肿瘤医院徐瑞华/鞠怀强团队的研究阐明了长链非编码RNA（LncRNA）通过调控代谢酶PFKFB3的翻译后修饰，重塑食管癌有氧糖酵解途径，从而促进食管癌恶性增殖的的重要作用及调控机制。
 

 
研究人员首先通过TCGA数据库分析，发现食道鳞状细胞癌（ESCC）癌组织比癌旁组织高表达的lncRNA。针对排名前50的lncRNA设计高效沉默的siRNA文库，将siRNA文库转染到两个人ESCC细胞中，并检测细胞活力和乳酸产量。发现细胞增殖可能需要14种lncRNA，10种参与乳酸生产，8种可能参与细胞活力和葡萄糖代谢。在这8种lncRNA中，LncRNA  Actin Gamma 1 PseudoGene（AGPG）的下调显著降低了细胞活力和乳酸的产生。研究人员继而通过qPCR和ISH检测等，进一步验证了AGPG是影响食管癌糖酵解活性和细胞增殖的重要分子。
 

 
研究人员深入研究发现AGPG可以结合代谢酶PFKFB3，促进其稳定表达，进而产生足量的2,6二磷酸果糖（F-2,6-BP），后者可作为变构激活剂激活有氧糖酵解通路的限速酶PFK-1，促进有氧糖酵解活性及食管癌细胞在体内外及PDX模型中的恶性增殖；同时该研究证明AGPG主要通过T5片段特定的Motif与PFKFB3的C端特异性结合，通过抑制C端K302位点的泛素化及蛋白酶体依赖的降解，进而促进PFKFB3蛋白质的稳定表达。另外，P53基因功能异常（突变或缺失）可以上调AGPG基因的表达。
 

 

该工作揭示了关键LncRNA分子介导的代谢酶的翻译后修饰在肿瘤代谢重塑过程中的关键调控作用及分子机制，为食管癌的临床诊疗提供潜在的分子靶标，同时也丰富了肿瘤代谢重编程调控的科学内容。

 

参考文献
[1] Liu Jia et al., Long Noncoding RNA AGPG regulates PFKFB3-mediated tumor glycolytic reprogramming. Nature Communications. 2020

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