2020年3月30日，复旦大学陆路，姜世勃及中科院生物物理所Zhu Yun共同通讯在Cell Research 在线发表题为“Inhibition of SARS-CoV-2 (previously 2019-nCoV) infection by a highly potent pan-coronavirus fusion inhibitor targeting its spike protein that harbors a high capacity to mediate membrane fusion”的研究论文，该研究发现SARS-CoV-2与SARS-CoV相比具有更好的质膜融合能力。该研究解决了SARS-CoV-2 S蛋白S2亚基中HR1和HR2域的六螺旋束（6-HB）核心的X射线晶体结构，揭示了HR1域中的几个突变氨基酸残基可能是与与HR2域的增强相互作用相关。 之前开发了一种泛冠状病毒融合抑制剂EK1，其靶向HR1结构域，并可以通过测试的多种人类冠状病毒（包括SARS-CoV和MERS-CoV）抑制感染。在这里，该研究产生了一系列来自EK1的脂肽，该研究发现脂肽之一EK1C4对SARS-CoV-2 S介导的膜融合和PsV感染表现出强效的抑制活性，其效力与EK1肽相比，SARS-CoV-2 S介导的膜融合和PsV感染分别高约240倍和150倍。EK1C4对膜融合和其他测试的人类冠状病毒假病毒（包括SARS-CoV和MERS-CoV以及SARSr-CoV）的膜融合和感染也非常有效，并有效抑制了5种受检测的人类冠状病毒的复制，包括SARS-CoV- 2。在用HCoV-OC43攻击之前或之后鼻内施用EK1C4可保护小鼠免受感染，这表明EK1C4可用于预防和治疗当前正在流行的SARS-CoV-2和其他新兴SARSr-CoV的感染。
Cell Res | 突破，复旦大学陆路/姜世勃等发现新的冠状病毒抑制剂，有望快速的应用于临床
发布时间：2020-03-31 14:53 文章来源：未知 作者：百替生物
根据世界卫生组织发布的数据，新冠肺炎疫情已扩散至200个国家和地区，全球确诊病例累计超过63万例，死亡3万余例。到现在为止，尚无针对COVID-19的特异性治疗剂或疫苗。要开发特定的抗冠状病毒治疗剂和预防剂，必须首先确定构成病毒感染基础的分子机制。
由于新病例的迅速增加，2019年冠状病毒病（COVID-19）很快引起了全球关注。新型冠状病毒感染被认为是从动物传播的，病原体被鉴定为SARS-CoV-2。到2020年1月，怀疑最初受感染的患者是通过人与人之间的传播感染了该病毒。自2020年1月以来，该病毒已迅速传播到中国大部分地区和其他国家。截至2020年3月30日，全球确诊病例累计超过63万例，死亡3万余例。这些数字每天都会更新，而且预计还会进一步增加。
高致病性病毒的新时间表和拟议的疾病
冠状病毒（CoVs）是迄今为止被鉴定出的最大的RNA病毒，冠状病毒科分为4个属，分别为α，β，δ和γ冠状病毒，而β冠状病毒又分为A，B ，C和D谱系。可以感染人类的七种冠状病毒（HCoV）包括α冠状病毒中的HCoV-229E和HCoV-NL63，β冠状病毒谱系A中的HCoV-OC43和HCoV-HKU1，β-冠状病毒谱系B中的SARS-CoV和SARS-CoV-2；β-冠状病毒谱系C中的MERS-CoV。
为了开发特定的SARS-CoV-2融合抑制剂，研究SARS-CoV-2的融合能力至关重要。特别地，SARS-CoV和SARS-CoV-2在它们的刺突（S）蛋白S2亚基中具有89.8％的序列同一性，它们介导膜融合过程，并且它们的两个S1亚基均利用人类血管紧张素转化酶2（hACE2）作为受体。最重要的是，SARS-CoV-2的S蛋白的S1亚基中的受体结合域（RBD）的ACE2结合亲和力比SARS-CoV-2高10至20倍，这可能比SARS-CoV具有更高传染性的原因。
SARS-CoV-2中融合后6-HB的总体结构
在病毒体上S蛋白的S1亚基中的RBD与靶细胞的ACE2受体结合后，S蛋白S2亚基中的七肽重复序列1（HR1）和2（HR2）结构域彼此相互作用形成六个-螺旋束（6-HB）融合核心，使病毒和细胞膜紧密融合和感染。因此，还应比较SARS-CoV-2和SARS-CoV S蛋白的6-HB融合核心结构。为了研究它们的S蛋白介导的膜融合的结构基础，从而为冠状病毒融合抑制剂的合理设计奠定基础。
在之前的研究中，研究人员设计了针对HCoV S蛋白HR1结构域的泛冠状病毒融合抑制剂EK1，事实证明它可以有效抑制5种HCoV的感染，包括SARS-CoV和MERS-CoV，以及3种SARS-相关CoV（SARSr-CoV）。通过在冠状病毒攻击前或攻击后鼻内应用该肽，可以保护所治疗的小鼠免受HCoV-OC43或MERS-CoV感染，表明该肽具有预防SARS-CoV-2感染的预防和治疗潜力。
EK1C4在体外和体内均有效抑制SARS-CoV-2感染
在这项研究中，研究人员表明SARS-CoV-2的膜融合能力比SARS-CoV更高，这表明SARS-CoV-2的融合机制是冠状病毒融合抑制剂开发的重要目标。该研究已经解决了SARS-CoV-2的6-HB核心的X射线晶体结构，并确定了HR1结构域中几个突变的氨基酸残基，这些残基负责与HR2结构域的增强相互作用。
通过将胆固醇分子与EK1肽缀合，该研究发现脂肽之一EK1C4对SARS-CoV-2 S介导的膜融合和PsV感染表现出强效的抑制活性，其效力与EK1肽相比，SARS-CoV-2 S介导的膜融合和PsV感染分别高约240倍和150倍。EK1C4还对某些活HCoV的体外和体内感染非常有效，例如SARS-CoV-2，HCoV-OC43和MERS-CoV。在用HCoV-OC43攻击之前或之后鼻内施用EK1C4可保护小鼠免受感染，这表明EK1C4可用于预防和治疗当前正在流行的SARS-CoV-2和其他新兴SARSr-CoV的感染。
参考消息：
https://www.nature.com/articles/s41422-020-0305-x