Molecular Therapy | 环状RNA的全新应用:通过miRNA的海绵作用来治疗心脏病

发布时间:2020-04-16 10:26     文章来源:未知     作者:百替生物

心力衰竭是许多心血管疾病的最终常见病理。它是世界范围内死亡率和发病率的主要原因,这给人们带来了巨大的医疗压力,因此,迫切需要开发新颖的治疗方法。

miRNA作为基因表达的微调剂,在正常发育和体内平衡中起着至关重要的作用,其失调与多种疾病的发病有关,靶向miRNAs是一种有希望的治疗途径。前期研究表明,circRNA可通过作为miRNA的海绵来吸附并抑制miRNA,从而发挥调控作用。

近日,一项发表在Molecular Therapy的来自新加坡国立大学的最新研究设计了一种靶向miRNA的circRNA海绵(circmiR),并通过体外和体内实验证实其能够有效抑制miRNA活性,并减轻心脏病小鼠模型的疾病进展,表明工程化circRNA具有非常大的潜力,可作为未来的治疗心脏疾病的方法

最近的研究表明,心肌细胞中miR-132/212家族的表达上调,会导致病理性心肌肥大,而通过miRNA拮抗剂抑制miR-132/212则会减轻心肌肥大进展,能够消除动物模型中的心力衰竭。
本项研究中,研究人员构建了一个circRNA海绵(circmiR)以靶向已知的引起心肌肥大的miRs-132和-212。在荧光素酶挽救实验中,表达的circmiR竞争性抑制miR-132和-212活性,并且比线性mRNA海绵具有更高的稳定性。研究团队进一步确认,包含12个结合位点且间距为12个核苷酸的circRNA海绵(circmiR)设计最佳。

在心脏疾病的横向主动脉缩窄(TAC)小鼠模型中,使用腺相关病毒AAV)在体内将circmiRs传递至心肌细胞。实验结果显示,肥大性疾病的特征减弱,并且在治疗的小鼠中心脏功能得以保留,证明了circmiR作为新型治疗工具的潜力。

此外,circRNA海绵(circmiR)在抑制miRNA功能方面比目前的金标准antagomiR具有更高的体外抑制效果。

参考文献

1. Annadoray L., et al., Engineered circular RNA sponges act as miRNA inhibitors to attenuate pressure overload induced cardiac hypertrophy. Molecular Therapy . 2020.

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