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Medical Research

Cell | 肿瘤诊断治疗新模式：实时代谢追踪+膳食干预

发布时间：2020-06-22 10:25     文章来源：未知     作者：百替生物

信号转导途径的致癌性激活能够使细胞对营养物质的获取和加工途径进行重编程，以支持增殖细胞对合成代谢和分解代谢的迫切需求。肿瘤恶性转化和发展涉及能量代谢多个途径的变化，是否可以通过追踪代谢变化来更有效地筛选出肿瘤发病的分子特征，通过代谢分型改进疾病分层，找到对患者更好的治疗策略呢？
Zolta Takats教授在5年前发明了智能手术刀iKnife，能够利用电荷燃烧癌变组织，从组织燃烧散发的气体中提取信息，帮助医生准确切除癌变组织，减少对癌周健康组织的损伤。将iKnife与快速蒸发电离质谱（REIMS）联用，能够对组织灼烧过程中产生的气溶胶进行瞬时化学分析（可以达到1~2秒近乎实时识别分析），高精度区分癌组织和非癌组织。目前，利用这个新技术寻找代谢背后的生物学机制以及使患者受益的潜力尚未被探索。
2020年6月18日，伦敦帝国理工学院的Zoltan Takats团队与George Poulogiannis团队合作在《Cell》发表的最新研究提出了一种新的近乎实时的诊断模式，利用iKnife进行代谢指纹分析诊断PIK3CA突变型乳腺癌，PIK3CA突变驱动多个信号网络，涉及mTORC2-PKCζ介导的钙依赖性磷脂酶A2（cPLA2）的激活，抑制cPLA2和限制膳食脂肪可恢复肿瘤免疫细胞浸润，抑制乳腺肿瘤生长。

图1. 文章思路总览
作者首先利用REIMS进行代谢表型分析，预测了REIMS所检测到的脂质富集特征与乳腺癌相关的分子标记，包括PIK3CA致癌突变，其分类精度可达90%，并证明了iKnife/REIMS可用于PIK3CA突变型乳腺癌的近实时诊断。
为了阐明脂质富集的机制，作者选用PI3K途径关键节点的抑制剂处理了PIK3CA突变细胞，发现癌基因PIK3CA下游的mTORC2信号驱动了脂质富集表型。
作者进而寻找了与PIK3CA相关的脂质改变，在探索PIK3CA突变导致花生四烯酸变化的原因的过程中，作者发现即使在无脂肪酸的培养基中，PIK3CA突变情况下花生四烯酸仍持续增加，该现象提示磷脂酶可能发挥潜在作用，进一步研究证明癌基因PIK3CA通过mTORC2-PKCζ-cPLA2信号促进花生四烯酸的产生。

图2. mTORC2-PKCζ-cPLA2通路导致花生四烯酸增加的模型

作者进一步研究证明抑制cPLA2和限制膳食脂肪能够调节PIK3CA突变导致的花生四烯酸水平升高，以及自然杀伤（NK）细胞和相关趋化因子在肿瘤内的浸润，抑制PIK3CA诱导的肿瘤发生和恢复抗癌免疫反应。
该研究中，作者证明了iKnife / REIMS能够基于其代谢指纹图谱对临床相关肿瘤特征进行近乎实时的预测，从而为癌症诊断和治疗决策提供了新方法。同时建议，不含肉类、奶制品等花生四烯酸为主要来源的饮食可以显着提高cPLA2抑制剂的敏感性并可能帮助恢复肿瘤免疫原性，这种膳食干预为未来临床上进行疾病管理和治疗方面提供了一个新的途径。

参考文献：

[1] Nikos Koundouros, et al. Metabolic Fingerprinting Links Oncogenic PIK3CA with Enhanced Arachidonic Acid-Derived Eicosanoids. Cell. 2020.

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