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Medical Research

全球“0”到“1”的突破！我国首创载药囊泡治疗肿瘤技术临床转化成果登Nature子刊！

发布时间：2020-07-14 10:55     文章来源：未知     作者：百替生物

胆管癌（CCA）是一种上皮恶性肿瘤，其5年生存率特别低。超过90％的CCA来自肝外胆管，容易形成恶性胆道梗阻。手术切除肝外CCA（ECCA）后，复发率仍然很高，目前的标准化学疗法或放射疗法并未提高生存率。目前，姑息性胆道引流已成为不可切除患者的标准治疗方法。这种治疗可以使胆红素水平正常化，从而提高总体生存率。然而，由于支架移位、支架阻塞、肿瘤生长、感染和胆管炎等并发症，长期胆道引流仍然具有挑战性。针对ECCA治疗中存在的这些困难，研究治疗策略至关重要。
近日，中国医学科学院基础医学研究所黄波团队联合天津医科大学南开临床学院王西墨团队在《Nature Biomedical Engineering》上发表了题为：Methotrexate-loaded tumour-cell-derived microvesicles can relieve biliary obstruction in patients with extrahepatic cholangiocarcinoma. 的文章，报告了含有甲氨蝶呤的人肿瘤细胞凋亡的质膜微泡输注到肝外CCA患者的胆管腔中，动员和激活中性粒细胞，并缓解了25％的患者的胆道梗阻。

载药囊泡技术

近年来，发现肿瘤细胞源性微粒（TMP）可以作为化疗药物的有效载体，同时作为一种免疫调节剂。它将肿瘤细胞释放的囊泡与化疗药物有机结合，形成稳定的载药囊泡后，输注到患者体内，能靶向杀伤肿瘤干细胞，有效抑制肿瘤治疗中所无法解决的复发、耐药和毒副作用大等难题。载药TMPs是否和如何针对阻塞性ECCA尚不清楚。
作为非合成药物载体，载药囊泡易于被肿瘤细胞摄取，通过内吞作用定位于溶酶体，导致溶酶体PH值上升，碱化的溶酶体可大量募集小G蛋白Rab7，而Rab7能募集马达蛋白Dynein，Dynein牵拉溶酶体沿着微管向细胞核运转，并将药物卸载在细胞核附近，最终通过核孔进入到细胞核。
TMPs还能够通过激活环GMP–AMP合成酶-干扰素基因刺激因子（cGAS–STING）途径，促进树突状细胞将TMPs上的肿瘤抗原交叉呈现给CD8+ T细胞，并诱导树突状细胞上调I型干扰素，从而提高抗肿瘤免疫反应。
在一项临床试验中，通过引流管将药物包装的TMPs注入肺癌患者的恶性胸腔积液中，可以清除恶性液体中的肿瘤细胞。因此，对肿瘤细胞的直接细胞毒性和免疫调节作用促使研究人员去检验药物包装TMPs是否对阻塞性ECCA患者有有效的治疗效果。

临床治疗结果

在这项研究中，招募了患有恶性胆道梗阻的晚期ECCA（n = 20）患者。首先对患者进行经皮肝穿刺胆道引流术（PTBD），然后将负载甲氨蝶呤（MTX）的TMP（MTX–TMPs）（20ml含有6×107 MPs和120 μg MTX）注入肿瘤上方的胆管腔，持续7天。治疗后，大多数患者（约70％）发烧（1-4小时），但没有其他不适症状，例如腹痛，恶心，呕吐或背痛。MTX–TMP治疗对患者的生命体征或肝功能也没有影响。20个患者中有5个患者（25％）的胆道梗阻得以缓解。此外，在治疗后，阻塞缓解可能会持续较长时间。例如，一名患者在MTX-TMP治疗后长达5个月缓解了胆管梗阻。总之，这些结果表明，MTX-TMPs可用于治疗患有胆道梗阻的ECCA患者。

使用MTX-TMP有效治疗阻塞性CCA

募集嗜中性粒细胞机理

在人类中，胆汁从胆囊排出。胆汁中含有水，胆汁盐，胆红素，脂肪和无机盐。在这种环境下，几乎没有细胞存活。但是，阻塞性CCA释放的炎性信号可能会促使一些免疫细胞募集到胆汁中，在胆汁中也有脱落的肿瘤细胞。胆汁中只有少数中性粒细胞，这表明CCA对中性粒细胞的吸引力较低。
研究结果表明，MTX-TMP灌注通过利用UDPG和C5途径导致嗜中性白细胞募集到CCA部位，从而为MTX-TMP提供了杀死肿瘤细胞的机会，并导致CCA间质屏障的降解。MTX-TMPs还通过GSDME途径进入肿瘤触发了CCA细胞的细胞焦亡。此外，CCA细胞死亡后释放的胞内物质激活患者源性巨噬细胞产生促炎性细胞因子，从而吸引第二波中性粒细胞到达肿瘤部位。

总结来讲，MTX–TMP灌注通过本研究确定为4种途径募集嗜中性粒细胞：（1）MTX–TMP通过UDPG和C5途径直接吸引嗜中性粒细胞；（2）MTX–TMP诱导的细胞凋亡直接吸引中性粒细胞；（3）由细胞焦亡刺激的巨噬细胞释放因子吸引中性粒细胞；（4）MTX–TMP刺激巨噬细胞释放中性粒细胞吸引因子。

 
尽管这些中性粒细胞的募集途径不同，但共同的结果是募集的中性粒细胞表现出抗肿瘤表型。这一点很重要，尤其是考虑到浸润肿瘤的中性粒细胞会屈服于肿瘤并促进肿瘤活动。

MTX–TMP灌注吸引抗肿瘤中性粒细胞

 总而言之，这项研究的结果表明，含有MTX的MTP通过动员和激活中性粒细胞，可以作为一种免疫治疗剂，可以有效治疗阻塞性ECCA。与不攻击肿瘤细胞的常规靶向嗜中性白细胞的免疫治疗剂不同，MTX-TMP也能够直接杀死肿瘤细胞。更重要的是，这种杀伤作用可诱导肿瘤细胞发生细胞焦亡，从而产生强烈的炎症信号，从而压倒肿瘤的威力并赋予肿瘤浸润性中性粒细胞以抗肿瘤表型。
王西墨团队表示，当前，载药囊泡治疗胆管癌技术已获批上市使用，这意味着，在全球范围内，针对失去手术机会的大多数胆管癌患者的治疗，中国科学家实现了“零”的突破，有望走在世界前列。而载药囊泡治疗肿瘤技术作为一项中国自主创新的原创技术，成为中国科学家攻关重大疑难杂症和卡脖子技术方面的新样本。
参考文献：
[1] Gao, Y., Zhang, H., Zhou, N. et al. Methotrexate-loaded tumour-cell-derived microvesicles can relieve biliary obstruction in patients with extrahepatic cholangiocarcinoma. Nat Biomed Eng. 2020.

图文转载自“奇物论”公众号

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